Mija 40. rocznica święceń biskupich kard. Franciszka Macharskiego. Następca kard. Wojtyły przyjął sakrę 6 stycznia 1979 r. w Watykanie.
Papież przewodniczył wówczas Mszy św. w bazylice św. Piotra. On też udzielił mu święceń biskupich. Współkonsekratorami byli bp Julian Groblicki i bp Stanisław Smoleński. Nowy biskup krakowski przyjął na swoje zawołanie słowa: "Jezu, ufam Tobie", które zdefiniowały całe jego życie i posługę.
Na Franciszkańską przywiózł ze sobą krzyż pektoralny kard. Sapiehy oraz rękopis poematu "Stanisław". To były dwa dary, które traktował jak drogowskazy. Uroczysty ingres do katedry wawelskiej odbył 28 stycznia 1979 r., a 30 czerwca 1979 r. został kreowany kardynałem.
Zawsze powtarzał, że swoją posługę w Krakowie pełni "nie w cieniu, ale w blasku" poprzednika, kard. Karola Wojtyły.
Tak jak on, był wielkim apostołem Bożego miłosierdzia. Nie potrafił powiedzieć, od kiedy pielgrzymował do Łagiewnik, ale robił to systematycznie, choć w 1959 r. Stolica Apostolska wydała notyfikację ograniczającą kult miłosierdzia Bożego. Modlitewnik z tekstem "Koronki do Miłosierdzia" i reprodukcją wileńskiego obrazu Jezusa Miłosiernego widział jeszcze przed wojną. To on dał Imprimatur dla publikacji "Dzienniczka" s. Faustyny.
W 1985 r. wpisał w kalendarz archidiecezji krakowskiej obchody drugiej niedzieli wielkanocnej jako Niedzieli Miłosierdzia. Kontynuował proces beatyfikacyjny apostołki Bożego miłosierdzia. W czasie jego posługi doszło też do jej kanonizacji.
Doprowadził do wybudowania bazyliki Bożego Miłosierdzia w Łagiewnikach. - To kard. Franciszek stał u podstaw decyzji o tym, żeby wybudować sanktuarium. On wiedział, że to miejsce będzie punktem centralnym dla całego świata - wspominał bp Jan Zając, honorowy kustosz Łagiewnik.
Pytany po latach, jak pojmuje swoją posługę biskupią, odpowiadał, że krzesło w katedrze na Wawelu jest dla niego za duże. "Kogóż ta rzeczywistość nie przerasta? Mój wysiłek polegał na tym, żebym rozumiał, co się dzieje w Polsce, co się dzieje w Kościele. To było najważniejsze" - mawiał.
W latach 1979-1994 kard. Franciszek Macharski był wiceprzewodniczącym Konferencji Episkopatu Polski. Pełnił funkcję przewodniczącego Komisji ds. Nauki Katolickiej i Komisji ds. Apostolstwa Świeckich. Należał do watykańskich kongregacji: ds. Biskupów, ds. Duchowieństwa, ds. Instytutów Życia Konsekrowanego i Stowarzyszeń Życia Apostolskiego oraz ds. Wychowania Katolickiego.
Na emeryturę przeszedł w 2005 roku. Od tego czasu mieszkał na terenie sanktuarium Ecce Homo św. Brata Alberta w Krakowie. Zmarł 2 sierpnia 2016 r., w wieku 89 lat, dwa dni po Światowych Dniach Młodzieży. Spoczął w krypcie katedry wawelskiej, pod konfesją św. Stanisława BM.